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Origem do fármaco

 

O propofol é uma substância de origem sintética. Pela sua natureza orgânica e simplicidade molecular pode ser produzido em diferentes ambientes reacionais e com a utilização de diferentes tipos de reacção. O método mais antigo e mais utilizado para a sua produção é a síntese química a partir do fenol pela alquilação de Friedel-Craft. A reacção ocorre com propileno na presença de um ácido de Lewis em condições de alta temperatura e pressão. Este método tem a desvantagem da formação de produtos de reacção secundários que, dada a finalidade da síntese, têm que ser eliminados. Estes produtos são essencialmente o 2,4-di-isopropil e o 2,4,6 - tri-isopropil.

 

Um método alternativo que permite a obtenção de menos impurezas é a alquilação a partir do fenol para substituído e posterior eliminação desse substituinte. O facto da posição para não se encontrar disponível para reagir evita a formação das impurezas referidas anteriormente e torna o método mais eficaz. 

 

 

 

 

Método 1:

ácido súlfurico conc; Água

neutralização com NaOH

ácido p-benzóico

 NaOH, etileno-glicol; calor

neutralização com HCl

propofol

 

 

Apesar de evitar a formação de produtos secundários, esta alteração mantém, ainda, algumas limitações no que toca ao isolamento e purificação do produto final. Uma vez que esse mesmo produto será incluído numa formulação de administração parentética, o grau de pureza torna-se uma característica fundamental, sendo , inclusivamente um dos pontos abordados na Farmacopeia Europeia.

 

De forma a melhorar o rendimento tanto de síntese como económico da produção em grande escala existem, ainda, outra métodos descritos, um deles é que se apresenta no método 2 em que também é usado o ácido p-benzóico como produto inicial mas é melhorada a fase de isolamento e purificação.

 

 

 

Método 2:

ácido p-benzóico

ácido súlfurico conc; Água

lavado em água e extraído com tolueno

s/ neutralização com NaOH

NaOH, 2-etoxietanoll; 130ºC

lavado em água e extraído com tolueno

s/ neutralização com NaOH

Destilação a pressãoreduzida; 89 - 90 ºC

propofol 99,8% puro

propofol bruto

Referências:

 

8 - Pramanik,C.; Kotharkar, C.; Patil, P.; Gotrane, D.; More, P. (2013) Commercial Manufacturing of Propofol: Simplifying the Isolation Process and Control on Related Substances, Org. Process Res. American Chemical Society  (2014), 18, 152−156

 

© 2015 by Camilo Rebelo Luísa Queirós Sara Marques

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